«Появление статинов стало результатом череды проб и ошибок, гипотез и случайностей. И «спасибо» за новый класс препаратов следует сказать плесневым грибкам. Впрочем, обо всем по порядку».

Алексей Водовозов, научный редактор журнала, врач-терапевт, токсиколог, один из ведущих российских медицинских журналистов, лауреат профессиональных премий, автор книги «Лжедиагностика»

Кролики Аничкова

История начинается с известного немецкого патолога Рудольфа Вирхова. В середине XIX века этот выдающийся ученый обнаружил холестерин в стенках артерий людей, умерших от «вазоокклюзионных заболеваний», таких как инфаркт миокарда¹. В 1913 году российский патолог Николай Аничков в блестящем исследовании продемонстрировал роль холестерина в развитии атеросклероза. Он показал, что у кроликов, которых кормили животной пищей, развивались артериальные поражения, подобные атеросклерозу, наблюдаемому у людей: и ранние, «жировые полосы», и прогрессирующие, «атероматозные бляшки»². Однако оба ученых считали их случайным результатом общих дегенеративных изменений артерий³.

Эта ошибочная гипотеза просуществовала до середины XX века, пока не появились результаты двух знаковых исследований – Фремингемского⁴ и Исследования семи стран⁵. Впрочем, в обоих не удалось продемонстрировать корреляцию между высоким уровнем холестерина в плазме и ишемической болезнью сердца (ИБС). Позже выяснилось, что с ИБС в основном связаны липопротеины низкой плотности (ЛПНП, которые тут же назвали «плохим холестерином»), тогда как липопротеины высокой плотности (ЛПВП, «хороший холестерин»), наоборот, как бы даже снижали риск смерти от ИБС⁶. Отсюда родилась «липидная гипотеза», согласно которой повышенный уровень холестерина ЛПНП был как минимум одной из значимых причин ИБС, а его снижение могло уменьшить риск инфаркта миокарда и других коронарных событий. 

Статины снижают риск деменции, в том числе болезни Альцгеймера, в некоторых случаях даже наблюдается небольшое улучшение когнитивных функций

Сложности синтеза

Параллельно другие исследовательские группы выясняли, откуда вообще в нашем организме берется холестерин. Ведь нужно знать мишень, для которой потом отливать лекарственную пулю. Большинство важнейших этапов этого сложного пути, включающего 30 ферментативных реакций, были разработаны четырьмя биохимиками – Конрадом Блохом, Федором Линеном, Джоном Корнфортом и Джорджем Попьяком^7–9. Как оказалось, синтез холестерина происходит в четыре стадии. К 1960 году выяснилось, что лимитирующей и обязательной нужно считать третью: именно здесь задействован ключевой фермент всей холестериновой «истории» – ГМГ-КоА-редуктаза. 

За эти открытия Блох и Линен были удостоены Нобелевской премии. На торжественном банкете в Стокгольме 10 декабря 1964 года Стен Фриберг, ректор Каролинского института, сказал, обращаясь к нобелевским лауреатам: «Ваши открытия могут дать нам оружие против некоторых тяжелейших болезней человечества, прежде всего против сердечно-сосудистых заболеваний. Достижения, подобные вашим, делают реальной надежду на то время, когда человечество не только будет жить в куда более лучших условиях, но и само станет лучше»¹⁰.

Гонка за ингибиторами

Итак, цель выяснили, примерный клинический эффект – тоже. Дело за малым – создать рабочее лекарство. Трипаранол (MER/29), введенный в клиническую практику в США в 1959 году, был первым средством для снижения уровня холестерина, которое ингибировало его синтез. Однако в начале 1960-х он был снят с продаж из-за серьезных нежелательных явлений, в том числе катаракты. Трипаранол ингибировал последнюю стадию синтеза, что приводило к накоплению других стеролов¹¹.

Еще три кандидата добрались до клинической практики, но так и не смогли в ней закрепиться. Первый – никотиновая кислота. Ее способность снижать уровень холестерина обнаружил в 1955 году канадский патолог Рудольф Альтшуль, несколько лет она была единственным препаратом, который – пусть и слабо – действовал на уровень и холестерина, и триглицеридов¹². Клофибрат был синтезирован компанией ICI в Англии и поступил на рынок в 1958 году¹³. В 1960-х появились более действенные его производные, но их гипохолестеринемический эффект в лучшем случае характеризовался как умеренный. Холестирамин, анионообменная смола, связывает желчные кислоты в просвете кишечника, тем самым препятствуя их реабсорбции и усиливая экскрецию с калом. Препарат эффективен при лечении многих пациентов с гиперхолестеринемией, но, к сожалению, не всегда хорошо переносится^14.

Статины входят в состав «политаблетки» – новой концепции универсального профилактического средства

Восход статинов

Токио 1970 годов, Япония. Именно здесь доктор Акира Эндо сделал открытие, изменившее современную кардиологию. У доктора Эндо, который родился на ферме в Северной Японии и узнал от своего деда о растущих там грибах, возникла необычная гипотеза. Грибы используют эргостерол, а не холестерин для синтеза своих клеточных стенок. Эндо предположил, что, возможно, существует грибок, который вырабатывает химическое вещество, ингибирующее ГМГ-КоА-редуктазу, тем самым лишая близлежащие бактерии холестерина, не повреждая их собственную клеточную стенку. В августе 1973 года после тестирования 6 тыс. грибковых бульонов Эндо обнаружил компактин (ML236B, позже – мевастатин), ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, «химическое оружие» Penicillium citrinum¹⁵. Испытания на животных и более поздние клинические исследования компактина продемонстрировали хорошую способность снижать уровень холестерина в плазме¹⁶.

В 1978 году сотрудники компании Merck обнаружили другой мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, производимый грибком Aspergillus terreus, и назвали это соединение мевинолином (позже он стал ловастатином). После многочисленных исследований на животных и клинических испытаний в 1980 годах ловастатин продемонстрировал большие перспективы в резком снижении уровня ЛПНП без побочных эффектов¹⁷.

Хотя основной механизм ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы статинами был понятен, только благодаря докторам Майклу Брауну и Джозефу Гольдштейну в 1970 годах удалось окончательно разобраться, как снижается уровень холестерина. Работая с образцами тканей людей, страдающих семейной гиперхолестеринемией, ученые обнаружили поверхностный рецептор ЛПНП и продемонстрировали, что ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы стимулирует активацию рецепторов ЛПНП в печени, тем самым снижая концентрацию ЛПНП в плазме¹⁸. Этот прорыв был настолько фундаментальным, что Браун и Гольдштейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине в 1985 году.

Когда в 2010-х в СМИ появились публикации с вводящими в заблуждение заявлениями о якобы огромном количестве серьезных побочных эффектов статинов, только в Великобритании за полгода от приема препаратов отказалось более 200 тыс. человек, что эквивалентно примерно 2 тыс. дополнительных инсультов и инфарктов в течение следующих 10 лет

Фармкомпании обратили внимание на доказанный успех и безопасность статинов. Следующим появился симвастатин (1988 г.), полусинтетическое производное ловастатина, который отличается от своего предшественника дополнительной боковой цепью с метильной группой. Затем был разработан правастатин (1991 г.), полученный из компактина путем биотрансформации. Также были синтезированы флувастатин (1994 г.), аторвастатин (1997 г.) и розувастатин (2003 г.). Началась новая эра в медицине, сравнимая по значимости разве что с эрой антибиотиков.

Аторвастатин в 2003 году стал самым продаваемым препаратом за всю историю фармакологии

1. Virchow  Rudolf (1856). Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen Medizin. Vierteljahrschrift für die praktische Heilkunde (Germany: Staatsdruckerei Frankfurt). Phlogose und Thrombose im Gefäßsystem. 2. Finking G., Hanke H. Atherosclerosis. 1997;135(1):1–7. 3. Steinberg D., Gotto A.M. JAMA. 1999;282(21):2043–2050. 4. Dawber T., Gilcin F. et al. November 3, 1950. 5. Keys A., Taylor H.L., Blackburn H. et al. Circulation. 1963;28:381–395. 6. Tobert J.A. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517–526. 7. Bloch K. Science. 1965;150:19–28. 8. Lynen F. Wien. Klin. Wochenschr. 1966;78:489–497. 9. Cornforth J.W., Popják G.Br. Med. Bull. 1958;14:221–226. 10. Bloch K. Speech at the Nobel Banquet in Stockholm, December 10, 1964. 11. Steinberg D. J. Lipid Res. 2006;47:1339–1351. 12. Altschul R., Hoffer A., Stephen J.D. 1955;54:558–559. 13. Thorp J.M., Warig W.S. Nature. 1962;194:948–949. 14. Bergen S.S.Jr., Van Itallie T.B., Tennent D.M., Sebrell W.H. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1959;102:676–679. 15. Endo A., Kuroda M., Tsujita Y. J Antibiot. 1976;29(12):1346–1348. 16. Mabuchi H. et al. N Engl J Med. 1981;305:478–482. 17. Tobert J.A., Bell G.D., Birtwell J. et al. Journal of Clinical Investigation 69.4. 1982:913–919. 18. Brown M.S., Goldstein J.L. Science. 1986;232(4746):34–47.

Журнал "Российские аптеки" № 5, 2023 г.