testvova

Журнал для профессионалов
аптечного бизнеса

Информация только для медицинских и фармацевтических специалистов


Иммунитет против рака

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года вручена американцу Джеймсу Эллисону и японцу Тасуку Хондзё. Работы этих ученых сделали возможным принципиально новый подход к лечению злокачественных опухолей, основанный на активации иммунной системы пациента.

Свое и чужое

Задача иммунитета – выявлять и уничтожать вирусы, бактерии и других непрошеных гостей нашего организма, а также собственные клетки, утратившие первоначальные функции из-за мутаций. Ключевую роль в этом процессе играют Т-лимфоциты. Они постоянно оценивают на «чужеродность» клетки тканей и органов, взаимодействуя с размещенными на их мембранах антигенами главного комплекса гистосовместимости. Клетки, у которых набор антигенов отличается от «правильного», подлежат уничтожению. Однако на практике это происходит далеко не всегда. Например, злокачественные опухоли образованы быстро размножающимися клетками-мутантами, генетический код и антигенные характеристики которых давно изменились до неузнаваемости. Что же мешает иммунитету расправиться с ними?

Сдержки и противовесы

Еще в начале 80-х годов прошлого века молекулярные биологи пришли к заключению, что одного взаимодействия Т-лимфоцитов с антигенами для развития иммунного ответа недостаточно. Благодаря быстрому прогрессу методов исследования ученым удалось выявить и установить структуру сразу нескольких молекул, отвечающих за дополнительную стимуляцию иммунитета. Одна из них – белок CD28, встречающийся на поверхности мембран Т-лимфоцитов и некоторых других клеток, а также связывающиеся с ним молекулы (лиганды) B7 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Однако у иммунитета есть не только «педаль газа», но и «тормоз», вернее сразу несколько «тормозов» (см. рис. 1). И, как выяснилось позже, живучесть многих злокачественных опухолей связана с их способностью успешно использовать эти сдерживающие механизмы в своих интересах.


Механизм действия ингибиторов контрольных точек иммунного ответа

Против течения

Белок CTLA-4 заинтересовал нескольких ученых, в том числе будущего нобелевского лауреата Джеймса Эллисона (James P. Allison), в начале 1990-х годов. Многочисленные эксперименты с применением моноклональных антител, избирательно блокирующих CTLA-4, а также наблюдения за мышами, у которых был отключен ген, кодирующий этот белок, указывали на то, что он играет роль «тормоза» иммунной реакции. Как выяснилось, CTLA-4 сходен по строению с белком CD28 и конкурирует с ним за связывание его лигандами (B7). Если B7 связывается с CTLA-4, то вместо «сигнала тревоги» иммунитет получает команду «отбой». Многие исследователи пытались использовать этот механизм в терапии аутоиммунных заболеваний. Однако Эллисон выбрал прямо противоположный путь: он занялся изучением эффекта «отключения» CTLA-4 на лабораторных мышах со злокачественными ново­образованиями. Первые же эксперименты привели к ошеломительным результатам: после блокирования CTLA-4 (с помощью тех же моноклональных антител) опухоли стремительно уменьшались в размере, а в ряде случаев просто исчезали. Однако представители фарминдустрии далеко не сразу оценили перспективность нового подхода. Магистральным направлением тогда считалась таргетная терапия рака, Эллисон же предлагал воздействовать не на конкретную мишень в опухоли, а на иммунитет в целом, что не вызывало энтузиазма у фармацевтических компаний. К тому же было очевидно, что «снятие с тормозов» иммунной системы может нанести ущерб и здоровым тканям: кто мог быть уверенным в том, что польза от такого лечения окупит риски? В течение нескольких лет Эллисон доказал в лабораторных экспериментах перспективность своей методики против нескольких типов рака и в конце концов смог заинтересовать небольшую биотехнологическую компанию Medarex, которую позже приобрела Bristol-Myers Squibb. Клинические испытания препарата, получившего название ипилимумаб, проводились с 2003 по 2010 год и продемонстрировали значительное увеличение продолжительности жизни пациентов с неоперабельной метастатической меланомой. В 2011 году ЛС получило маркетинговые разрешения в США и Европе. 

Своим путем

Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo) из Университета Киото начал свои исследования практически одновременно с Эллисоном. Его группа занималась белком PD-1, обнаруженным на поверхности Т- и B-лимфоцитов. Для того чтобы выяснить функции этой молекулы, потребовалось около 10 лет экспериментов и множество поколений лабораторных мышей с различными генетическими отклонениями. В конце концов стало понятно, что ученые имеют дело с еще одним «тормозом» иммунной реакции. 


Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года вручена американцу Джеймсу Эллисону и японцу Тасуку Хондзё.


Группой Хондзё также были выявлены две молекулы-лиганда PD-1 (PD-L1 и PD-L2). Было установлено, что они в большом количестве присутствуют не только на поверхности макрофагов, дендритных клеток и других клеток иммунной системы, но и в злокачественных опухолях. Уже в начале 2000-х сразу несколько исследований показали, что раковые клетки используют PD-1 для «отключения» Т-лимфоцитов и что блокирование PD-1 снова делает опухоли уязвимыми для атак иммунной системы (см. рис. 1). Группа Хондзё оформила патент на новую методику лечения рака. Клинические исследования первого ингибитора PD-1 ниволумаба были начаты японской компанией Ono Pharmaceuticals в 2006 году, позже в них вложилась все та же Brystol-Myers Squibb. Вслед за ними свою разработку – пембролизумаб – начал тестировать Merk. В 2014 году оба препарата были зарегистрированы в США в качестве средств терапии неоперабельной меланомы. В дальнейшем показания к их применению неоднократно расширялись.

Медицинская Нобелевка-2018 вряд ли была бы возможна без технологии фагового дисплея, позволяющей использовать вирусы-бактериофаги для направленного отбора и синтеза антител к любым белкам, интересующим ученых. Ее создатели Джордж Смит и Грегори Уинтер разделили Нобелевскую премию по химии – 2018 с Фрэнсис Арнольд, автором метода направленного отбора ферментов.
Медицинская Нобелевка-2018 вряд ли была бы возможна без технологии фагового дисплея, позволяющей использовать вирусы-бактериофаги для направленного отбора и синтеза антител к любым белкам, интересующим ученых. Ее создатели Джордж Смит и Грегори Уинтер разделили Нобелевскую премию по химии – 2018 с Фрэнсис Арнольд, автором метода направленного отбора ферментов.
Перспективы

Многолетние исследования Джеймса Эллисона и Тасуку Хондзё привели к появлению противоопухолевых ЛС с принципиально новым механизмом действия – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Их использование кардинально изменило перспективы лечения такой злокачественной опухоли, как меланома. В ряде стран эти ЛС также разрешено использовать в терапии рака легкого и рака почки. Но этим дело не ограничивается: в мире проходят десятки клинических испытаний ингибиторов контрольных точек в лечении самых разнообразных видов новообразований, и зачастую с весьма обнадеживающими результатами. Таким образом, современная онкология только начинает пожинать плоды открытий лауреатов медицинской Нобелевки 2018 года.


 ФОТО: НВикипедия/creativecommons

 

Михаил Алексеев

Журнал "Российские аптеки" №10, 2018

Вам могут понравиться другие статьи:

  • Подорожник большой: «след белого человека» в фармакологии
    Подробности
    Подорожник большой: «след белого человека» в фармакологии

    Одному из самых известных сорняков пришлось стать культурным растением. А все благодаря ценным действующим веществам, которые содержатся в его листьях.

    Подробнее
  • Менопауза: что важно знать?
    Подробности
    Менопауза: что важно знать?

    Менопауза – последняя менструация, она отражает окончательное прекращение менструальных циклов1–3. Первичная (естественная) менопауза связана с возрастными изменениями функции яичников. 

    Подробнее
  • Контрацепция постфактум
    Подробности
    Контрацепция постфактум

    В жизни много случайностей, незапланированный секс – одна из них. В том случае, если под рукой не оказалось никаких средств защиты или они внезапно подвели (например, порвался презерватив), в силу вступает «план Б».

    Подробнее
  • Куда отправиться в романтическое путешествие
    Подробности
    Куда отправиться в романтическое путешествие

    Весна – время пробуждения природы и человеческих чувств. Птицы стремятся домой, а люди – в какие-нибудь неизвестные края, чтобы там было красиво и все вокруг соответствовало весеннему настроению. 

    Подробнее
  • Для мам и малышей
    Подробности
    Для мам и малышей

    Товары из категории «материнство и детство» есть в любой аптеке и пользуются устойчивым спросом. Как повысить их продажи? Для этого потребуется знание принципов мерчендайзинга и умение применять их на практике.

    Подробнее
  • Все в ваших руках
    Подробности
    Все в ваших руках

    Эти средства нужны всем и в любое время года. Помогите подобрать правильное!

    Подробнее

 
Если вы фармацевт, провизор, первостольник, специалист здравоохранения или медицинский работник наш журнал «Российские аптеки» для вас.
long distance moving адвокат по уголовным деламдетский фотограф